Yannick ARLOT-BONNEMAINS

Recherche

La maladie de Von Hippel Lindau (VHL) est une maladie héréditaire autosomale dominante associée à des mutations germinales de perte de fonction du gène VHL. Les patients atteints de la maladie de VHL peuvent développer des tumeurs bénignes et malignes, notamment, le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), l'angiome de la rétine, un hémangioblastome cérébelleux et spinal, un phéochromocytome et des cancers du pancréas. Les patients atteints de la maladie de VHL sont généralement porteurs d'un seul allèle mutant, et le développement de la tumeur dépend de l'inactivation spontanée ou de la perte du deuxième allèle de type sauvage. Les premières preuves de la fonction gène suppresseur de tumeur du gène VHL sont venues d'études sur la perte d'hétérozygotie (LOH) qui ont montré que l'inactivation des deux allèles est un événement crucial dans le développement des tumeurs dans la  maladie de VHL  et du CCRc sporadique.

Chez l'homme, le gène VHL est situé en position 3p25.3 et code pour deux variants d'ARNm. Le variant  1 code pour deux isoformes protéiques, pVHL213 et pVHL160, qui ont été largement documentées dans la littérature. Le variant 2 est produit  par épissage alternatif de l'exon 2 et code une isoforme pVHL de 172 acides aminés (pVHL172).

Des études sur l'expression, la structure et la fonction de pVHL172 suggèrent fortement l'implication de cette isoforme particulière dans la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) des cellules cancéreuses contrairement à  l'isoforme - pVHL213 - connue pour exercer une activité de suppression de tumeur.  De plus, nous avons détecté à la fois l'ARNm codant pour pVHL213 ou pVHL172 dans les tissus tumoraux (ccRCC, sein) mais avec un rapport variable (données non publiées). Un déséquilibre dans l'expression des différentes isoformes de pVHL213/172 pourrait être crucial dans la transformation maligne des cellules. Nous poursuivrons l'étude de la (des) fonction(s) de pVHL172 et pVHL213  dans la tumorigenèse.

Nos objectifs spécifiques de recherche sont les suivants :

• démêler les mécanismes de régulation qui régissent l'épissage alternatif du pré-ARNm de la VHL (séquences et protéines associées) conduisant à l'expression de pVHL172
• identifier et étudier les protéines spécifiques interagissant avec pVHL172
• comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les fonctions des isoformes de pVHL dans les cellules et les tumeurs induites.

-New lessons from an old gene: complex splicing and a novel cryptic-exon in VHL gene cause erythrocytosis and Von Hippel Lindau disease Lenglet M. et al  (2018). Blood-.  doi: 10.1182/blood-2018-03-838235 

-Expression and prognostic value of the cell polarity PAR complex members in thyroid cancer Tuccili  C. et al., (2017) .Int J Oncol.    doi: 10.3892/ijo.2017.3907.

-The pVHL172 isoform is not a tumor suppressor and up-regulates a subset of pro-tumorigenic genes including TGFB1 and MMP13- Hascoet P. et  al., (2017)- Oncotarget doi: 10.18632/oncotarget.18376

-Deregulated expression of VHL mRNA variants in papillary thyroid cancer Baldini E. et al., (2017) Mol and Cell Endocrinol. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.019. 

-Aggregation dynamics and identification of aggregation-prone mutants of the von Hippel Lindau tumor suppressor protein. Le Goff X. et al ., (2016)  J Cell Science Jul 1;129(13):2638-50.  

-The Von Hippel Lindau tumor suppressor gene: Uncovering the expression of the pVHL172 Chesnel F. et al.,  (2015) Br J Cancer. ; Jul 14;113(2):336-44. DOI: 10.1038/bjc.2015.189

-Identification of pVHL as a novel substrate for Aurora-A in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).  Martin B. et al.,  PLoS One. 2013 ; Jun 13;8(6):e67071. doi: 10.1371/journal.pone.0067071

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CNRS-DRE

BIOSIT -Rennes

-Pr Ulisse SW-VHL et Pathologies de la thyroïde - Université la Sapienza-Rome-Italie
-Dr Abadie C-Oncogeneticienne - ICO Gaudicheau - Nantes
-Dr Gardie B-VHL et polyglobulie - CRCINA ISERM - Nantes
-Pr Richard S-Réseau National pour Cancers Rares de l'Adulte -PREDIR - Hôpital Le Kremlin-Bicêtre-Paris
-Dr Delalande O- Structure  moléculaire des isoformes de VHL-IGDR-UMR6290 Rennes
-Dr F. Mahe - Dr E. Darrigault -Analyse mathématique des évènements biologiques - Institut de recherches en mathématiques- Rennes
-Dr Camerel F-Thérapies et composés photo-activables-ISCR MaCSE-UMR-6226 –Rennes 
-Dr Alcaraz G -Molécules de marquage pour le RAMAN-ISCR OMC Matériaux et catalyses- UMR-6226 –Rennes