Thése Financée par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), disponible dans l'équipe "Contrôle Qualité de la Synthèse Protéique" à l'Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR)

"Caractérisation structurale du mécanisme d'action d’inhibiteurs de la trans-traduction."

Le candidat mettra à profit l’approche par cryo-microscopie électronique et différentes méthodes biophysiques (EMSA, ITC) afin de caractériser et d’optimiser le mécanisme d'action de nouveaux composés antimicrobiens inhibiteurs de la trans-traduction ribosomique.

Le développement de micro-organismes résistants aux antibiotiques est l'un des enjeux majeurs de santé publique de notre siècle. Dans ce contexte, le/la doctorant.e travaillera sur le mécanisme d'action de molécules antimicrobiennes visant une nouvelle cible ribosomique : la trans-traduction. La trans-traduction est un processus moléculaire qui permet la libération des ribosomes bloqués sur des ARNm défectueux dépourvus de codons stop ainsi que l'élimination de ces ARNm et des peptides mal traduits. Le processus est réalisé par l'ARN transfert-messager (ARNtm) et une petite protéine basique : SmpB. Essentielle pour la survie et/ou la virulence de nombreuses bactéries pathogènes et absente chez les eucaryotes, la trans-traduction est une cible particulièrement intéressante pour de nouveaux antibiotiques. Notre équipe est reconnue pour ses travaux sur ce mécanisme. Nous avons récemment mis au point plusieurs tests de criblage et avons découvert une nouvelle famille de composés hétérocycliques qui ciblent spécifiquement la trans-traduction. Le doctorant sera recruté pour caractériser structurellement (cryo-EM) ces inhibiteurs sur leurs cibles moléculaires, afin de comprendre leur mode d'action et d'améliorer leur efficacité et spécificité.


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