Comment une division cellulaire robuste et adaptative émerge-t-elle des nombreuses interactions entre les acteurs impliqués ?
L’équipe CeDRE souhaite répondre à cette question par une approche multi-disciplinaire.
En effet, nous souhaitons comprendre l’émergence de propriétés telles que la robustesse aux perturbations (favorable pour le développement mais défavorable dans les cellules cancéreuses, leur donnant la capacité de continuer à se diviser malgré les défauts accumulés) ou telle l’adaptabilité à l’évolution des protéines [cf : Riche et al. 2013].
![Microtubules dynamics contribute to regulating the pulling forces undergone by the mitotic spindle. This contributes to its positioning, elongation and rocking. When the spindle is far from its final posterior position, few microtubules reach the area where force generators are active, precluding a premature pulling (A). This is a positional switch upon the forces exerted on the spindle [Riche et al. JCB 2013, Bouvrais et al., In prep.]. A-B. Schematic representations of nematode embryos showing (A) overcen](https://igdr.univ-rennes.fr/sites/igdr.univ-rennes.fr/files/styles/max_2600x2600/public/medias/images/pecreaux_fig1_0.jpg?itok=zQ3lX41z "Microtubules dynamics contribute to regulating the pulling forces undergone by the mitotic spindle")
Le niveau pertinent est donc, plutôt que la protéine ou le complexe protéique, le mécanisme que nous pourrions nommer “voie de signalisation” (au sens large). Il s’agit d’un réseau d’acteurs en interaction, bien compris par la physique statistique. Un tel changement de paradigme est très prometteur pour de futures applications en thérapie du cancer.
Contrastant avec les approches biochimiques précédentes, nous nous concentrons sur les aspects mécaniques, in vivo. En effet, la mitose implique la régulation des forces qui positionnent le fuseau, séparent les chromatides sœurs, etc. Nous bénéficions du corpus croissant d’expériences in vitro, qui clarifient les propriétés et les rôles des microfilaments et des moteurs moléculaires. Nous nous intéressons non seulement à la dynamique des composants mais aussi au pseudo-équilibre des forces, par exemple l’allongement lent du fuseau (hors équilibre dans les termes de la physique). Ce pseudo-équilibre offre une meilleure adaptabilité [cf : Prost et al. 2015].
Pour ce faire, nous développons des outils de microscopie et d’analyse d’images et de données afin de quantifier la dynamique in vivo en utilisant Caenorhabditis elegans comme organisme modèle.
La vidéo ci-dessous montre un exemple de détection et suivi de centrosomes chez un embryon de C. elegans modifié génétiquement pour exprimer une protéine fluorescente associée aux centrosomes. L'acquistion d'images à haute-fréquence et haute-sensibilité permet d'enregistrer avec précision la dynamique du signal pendant la division cellulaire. Le logiciel de suivi développé dans l'équipe CeDRE analyse les signaux de chaque image du film pour enregistrer les positions des centrosomes antérieur et postérieur comme représenté sur les graphiques dans la partie basse de la vidéo. Cette analyse d'images semi-automatisée permet de fournir des données quantitatives pour analyser la mécanique de la division cellulaire.
Nous créons ensuite des modèles (équations mathématiques et simulations numériques) en utilisant la physique statistique hors équilibre.
Nous visons à construire un modèle multi-échelle reliant les détails moléculaires aux mécanismes macroscopiques, complété par des simulations numériques (division cellulaire virtuelle) afin de tester le rôle de chaque composant in silico. Ce modèle pourra servir d’outil prédictif pour la recherche fondamentale et appliquée (test/crible de drogues p. ex.). Afin de faciliter l’application de nos modèles récapitulatifs, nous avons initié des tests de nos modèles sur des cellules humaines en culture (leucémie).
Le processus de recherche décrit précédemment est synthétisé dans l'illustration ci-dessous.
