L’ADN glycosylase OGG1 joue un rôle central dans la réparation de la 8-oxoguanine, une forme oxydée de la guanine au caractère mutagène impliquée dans certains cancers et maladies neurodégénératives. OGG1 est chargé de la détection et du clivage des bases oxydées, initiant ainsi le processus de réparation par excision de base. Cependant, la 8-oxoguanine n’ayant qu’un impact très marginal sur la structure de la double hélice d’ADN, sa détection par OGG1 nécessite une inspection minutieuse des bases le long de l’ADN. Si les étapes structurales de ce processus de détection et d’excision de la 8-oxoguanine par OGG1 commencent à être relativement bien connus, il n’en est pas de même pour sa dynamique.
Dans le cadre d’une collaboration entre l’équipe SPARTE de l’IGDR avec celles d’Anna Campalans à l’Institut de biologie François Jacob (CEA, Fontenay aux Roses) et de Bertrand Castaing au Centre de Biophysique Moléculaire (CNRS, Orléans), nous avons étudié cette dynamique en combinant approches biochimiques in vitro et microscopie de fluorescence sur cellules vivantes. Nos travaux, publiés dans la revue Nucleic Acids Research, montrent qu’OGG1 explore rapidement l’environnement intranucléaire à la recherche de la 8-oxoguanine, alternant entre phases de diffusion libre dans le nucléoplasme et interactions transitoires avec l’ADN. Nous avons mis en évidence le rôle crucial de plusieurs résidus conservés d’OGG1 dans le contrôle de la balance entre diffusion et liaison sur l’ADN et, partant, dans le recrutement au niveau des bases oxydées et leur excision. Nos travaux permettent ainsi de mieux comprendre comment l’échantillonnage dynamique de l’ADN par OGG1 assure une détection à la fois rapide et spécifique des lésions, conditions nécessaires à une réparation efficace de notre génome.
Identification of key residues of the DNA glycosylase OGG1 controlling efficient DNA sampling and recruitment to oxidized bases in living cells. D'Augustin O, Gaudon V, Siberchicot C, Smith R, Chapuis C, Depagne J, Veaute X, Busso D, Di Guilmi AM, Castaing B, Radicella JP, Campalans A, Huet S. Nucleic Acids Res. 2023 Apr 6:gkad243. doi: 10.1093/nar/gkad243. Online ahead of print. PMID: 37021552
