A deux c’est mieux : rôles du complexe PARP1/HPF1 dans la réparation de l’ADN endommagé

Notre ADN est fragile et soumis à de nombreux stress à la fois endogènes et exogènes. Les lésions subies par l'ADN font ainsi partie de la vie d'une cellule et peuvent être à l'origine de nombreuses pathologies, notamment les cancers. C'est pourquoi il est essentiel pour nos cellules de préserver l’intégrité de leur génome via des mécanismes de réparation de l’ADN spécialisés et efficaces. Parmi les différents acteurs de la réparation, PARP1 est chargée de détecter les lésions et de signaler leur présence aux acteurs ultérieurs capables de les corriger pour revenir à un ADN sain. PARP1 laisse ainsi des marques, constituées de chaînes d’ADP-ribose, sur les protéines situées à proximités immédiates des dommages. Ces marques sont reconnues par des protéines de la réparation et servent aussi à décondenser l’ADN à proximité des lésions pour les rendre plus accessibles. 

Des études récentes ont montré que, contrairement à ce qui avait longtemps été supposé, PARP1 ne fonctionne pas seule et a besoin d’un co-facteur, appelé HPF1. Dans le cadre de deux projets collaboratifs avec les laboratoires dirigés par Ivan Matic à l’Institut Max Planck de Biologie du vieillissement (Cologne, Allemagne), Roderick O’Sullivan à l’université de Pittsburg (USA) Gyula Timinszky à l’université de Szeged (Hongrie), Haico Van Attikum à l’université de Leiden (Pays-Bas) et Ivan Ahel à l’université d’Oxford (Royaume-Uni), l’équipe SPARTE de l’IGDR a cherché à préciser la contribution d’HPF1 dans le processus de réparation. 

En combinant des approches de microscopie de fluorescence sur cellules vivantes avec le développement d’anticorps spécifiques des marques d’ADP-ribose, les travaux réalisés ont montré qu’HPF1 contrôle non seulement l’endroit où seront accrochées les chaînes d’ADP-ribose, mais aussi leur nombre et ainsi que leur longueur. En particulier, ces observations mettent en évidence pour la première fois l’existence d’un signal spécifique qui ne serait pas constitué de polymères d’ADP-ribose mais de monomères. Alors que le signal constitué par les marques de poly-ADP-ribose est très transitoire après l’induction de dommages dans l’ADN, celui associé aux marques de mono-ADP-ribose persiste sur des durées beaucoup plus longues. Via des approches de spectrométrie de masse, les chercheurs ont de plus montré que les marques de mono-ADP-ribose étaient reconnues de manière spécifique par certains facteurs de la réparation comme la protéine RNF114. Ceci suggère que la signalisation via les mono-ADP-ribose pourrait jouer un rôle différent de celle via les poly-ADP-ribose. 

Du fait de son rôle dans la régulation de la balance entre poly- et mono-ADP-ribose, la protéine HPF1 s’est de plus révélée être essentielle pour le processus de décondensation locale de l’ADN, nécessaire pour faciliter l’accès à l’ADN lésé pour les protéines de réparation. Sans ce cofacteur, PARP1 n’est plus capable de jouer correctement son rôle de signalisation des dommages et de nombreuses protéines de réparation ne sont par conséquent plus recrutées efficacement sur ces-derniers. Ceci aboutit in-fine à une perte d’efficacité de la réparation et à une mort précoce des cellules en présence de stress induisant des dommages dans l’ADN. Ainsi, les travaux réalisés, publiés récemment dans les revues Molecular Cell et Nature Structural and Molecular Biology, décrivent la manière dont le complexe PARP1/HPF1 contribue à préserver notre génome des agressions extérieures.